托拉塞米為難溶性藥物，原料藥顆粒的大小不僅影響藥品制備過程中的可加工性，更主要的是影響藥物顆粒的溶解性，影響其生物等效性，因此對于托拉塞米顆粒粒度檢測是非常重要的。本文使用Bettersize2600激光粒度分析儀測試兩款托拉塞米顆粒的粒度，考察兩款托拉塞米的差異。

濕法或干法對粒度結(jié)果的影響

濕法是把托拉塞米分散在水或有機溶劑中，通過攪拌、超聲以及添加分散劑的方式使粉體顆粒達到良好的分散。

圖1. 1#托拉塞米樣品隨分散時間變化曲線（上）

2#托拉塞米樣品隨分散時間變化曲線（下）

由上圖來看，1#托拉塞米樣品，隨著分散時間的增加顆粒粒度逐漸變小，當超聲時間達到90s以后基本達到穩(wěn)定狀態(tài)。而2#托拉塞米樣品，隨著分散的進行D10、D50和D90反而增大。

圖2. 1#托拉塞米樣品(A)與2#托拉塞米樣品(B)的顯微圖像

這主要是由于兩款托拉塞米微粉的粒徑差異較大。1#托拉塞米顆粒較大，2#托拉塞米顆粒較小，小顆粒比表面積大，溶解較快，導致粒徑逐漸變大。從樣品的遮光率變化來看（圖3所示），1#托拉塞米遮光率穩(wěn)定不變，2#托拉塞米遮光率逐漸降低，也進一步證實了2#托拉塞米有溶解現(xiàn)象。

圖3. 1#與2#托拉塞米遮光率隨時間變化曲線

從濕法測試結(jié)果來看，1#托拉塞米分散90s后結(jié)果基本穩(wěn)定，而2#托拉塞米由于有溶解現(xiàn)象，導致顆粒粒徑逐漸變大，因此對于粒徑較小的托拉塞米原料藥不建議采用濕法測試。

干法測試是把托拉塞米干粉直接放到干法進樣器中，通過壓縮空氣將樣品“吹過"測試區(qū)，從而實現(xiàn)粒度測試。干法測試時，氣壓將影響結(jié)果，我們先用壓力滴定的方式，看看能不能找到結(jié)果穩(wěn)定的壓力。

圖4. 1#托拉塞米壓力滴定曲線（上）

2#托拉塞米壓力滴定曲線（下）

從上面兩個壓力滴定曲線來看，1#托拉塞米隨著分散壓力增大顆粒粒度逐漸降低，無穩(wěn)定的平臺，這是因為1#托拉塞米的顆粒為片狀。空氣壓力不斷將顆粒打碎，導致無穩(wěn)定的分散平臺，這種現(xiàn)象在ISO13320中也給出提示，對1#托拉塞米分散壓力選擇要慎重。2#托拉塞米當分散壓力在0.2~0.4MPa之間，粒度結(jié)果都處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)，說明顆粒達到相對穩(wěn)定的分散狀態(tài)，未被進一步破碎，因此2#托拉塞米樣品適合用干法激光粒度儀測試粒度。

濕法和干法測試的粒度結(jié)果

由于兩款托拉塞米樣品差異較大，建議選擇丹東百特干濕法兩用激光粒度儀Bettersize 2600激光粒度分析儀，用配備的濕法進樣器測試顆粒較大的1#托拉塞米，用干法進樣器測試顆粒較小的2#托拉塞米，這樣對于兩款原料藥都可以得到較為準確的且具有良好重復性和準確性的粒度結(jié)果。

圖5. 1#托拉塞米樣品粒度分布圖（上）

2#托拉塞米樣品粒度分布圖（下)

結(jié)論

1. 1#托拉塞米顆粒為片狀，易碎，因此建議采用濕法激光粒度儀進行粒度測試，避免干法對顆粒造成破碎，從而影響粒度測試結(jié)果的準確性。

2. 2#托拉塞米樣品顆粒較小，比表面積大，在水中有溶解現(xiàn)象，因此建議采用干法激光粒度儀進行粒度測試，避免因小顆粒快速溶解而影響粒度測試結(jié)果的準確性。

3. 選用既有干法進樣器、又有濕法進樣器的干濕法兩用激光粒度儀Bettersize2600，能準確測試兩款物性差異較大的托拉塞米樣品的粒度。